Тайна побочных эффектов бензодиазепинов

Бензодиазепины, такие как Валиум и Ксанакс, часто назначают для лечения тревожности, бессонницы и судорог. Хотя эти препараты могут быть эффективны в качестве краткосрочного лечения, исследователи пытаются лучше понять, как они влияют на организм при длительном применении.

Некоторые эксперты полагают, что длительный прием таких препаратов может повлиять на уровень воспаления в нашем организме, поскольку предыдущие исследования показали, что бензодиазепины могут увеличить риск развития или обострения воспалительных заболеваний, таких как воспаление легких и воспалительные заболевания кишечника.

В течение многих лет эксперты пытались – без особого успеха — лучше понять молекулярные механизмы, которые могут вызывать эти побочные эффекты.

Теперь исследовательская группа под руководством Университета Содружества Вирджинии и Колумбийского университета получила новые знания о белке, предположительно участвующем в воспалении, связанном с бензодиазепинами. Их выводы, опубликованные в журнале The Proceedings of the National Academy of Sciences, могут дать информацию о стратегиях по улучшению дизайна бензодиазепиновых препаратов, а также открыть новые возможности для лечения состояний, связанных с воспалением, включая некоторые виды рака, артрит, болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз.

“Было предпринято множество попыток определить структуру и прояснить функцию этого загадочного семейства мембранных белков”, – говорит доктор Ючжонг Го, доцент кафедры медицинской химии Фармацевтической школы Университета Вирджинии и один из ведущих исследователей. “Теперь, после десятилетий работы, мы, наконец, получили многообещающие доказательства, которые раскрывают некоторые тайны, связанные с этим белком, и могут иметь решающее значение для разработки бензодиазепиновых препаратов”.

Бензодиазепины оказывают свое терапевтическое действие, связываясь с рецепторами ГАМК-А в головном мозге. Однако препарат обладает столь же сильным сродством к сенсорным белкам, богатым триптофаном в митохондриях человека (HsTSPO1), расположенным на внешней мембране митохондрий в клетках. Этот тип белка связан с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, и исследователи подозревают, что HsTSPO1 может быть вовлечен в некоторые побочные эффекты бензодиазепиновых препаратов.

Однако как структура, так и функции этого семейства белков являются предметом дискуссий в научном сообществе, что препятствует попыткам понять их роль в развитии заболеваний и разработать эффективные терапевтические средства.

Многие ученые считают, что потенциальная функция HsTSPO1 заключается в транспортировке холестерина через мембраны для регулирования выработки стероидных гормонов.

Однако Го и доктор Уэйн Хендриксон, профессор кафедры биохимии и молекулярной биофизики в Колледже врачей и хирургов Вагелоса при Колумбийском университете и соавтор нового исследования, считают, что HsTSPO1, скорее всего, выполняет другую функцию.

“Сенсорные белки, богатые триптофаном, такие как HsTSPO1, встречаются во всех формах жизни, от бактерий и растений до животных и человека”, – говорит Го, который также является научным сотрудником исследовательского факультета в Центре по разработке лекарственных препаратов Университета Содружества Вирджинии. “Мы знаем, что этот тип белка функционирует у бактерий как фермент, и если принять во внимание эволюционную теорию, этот же тип белка, вероятно, будет ферментом и у людей”.

Интерес Го к этой области возник, когда он был научным сотрудником в Колумбийском университете, где Хендриксон был его научным руководителем. С тех пор они работают вместе, пытаясь разгадать тайны структуры и функций этого белка.

Структура HsTSPO1 долгое время оставалась неразгаданной, отчасти из-за методов, используемых для анализа мембранных белков. Мембрана клеток и органелл, таких как митохондрии, состоит из липидного бислоя, к которому белки либо прикреплены, либо встроены в структуру. Исследователи используют детергенты для извлечения и стабилизации этих белков. Однако этот процесс может нарушать белково-липидные взаимодействия, которые часто необходимы для структурной стабильности и функциональности этих белков.

Чтобы преодолеть эту проблему, Го и его коллеги разработали метод без использования детергентов, названный системой наночастиц нативной клеточной мембраны, который использует мембраноактивные полимеры для выделения и стабилизации мембранных белков, сохраняя при этом их взаимодействие с нативными липидами. Используя эту технологию, исследователи смогли изучить HsTSPO1 в состоянии, которое более точно отражает естественную среду его клеточной мембраны, что позволило по-новому взглянуть на структуру белка и его взаимодействие с другими соединениями.

“Нестабильность белка, вызванная детергентами, помешала нашим предыдущим попыткам полностью охарактеризовать его структуру и функции”, – говорит Го.

“Однако в ходе нашего анализа мы обнаружили, что HsTSPO1 выполнял свою функцию, когда присутствовал холестерин, что демонстрирует, насколько важно изучать этот белок в среде, которая похожа на его естественную среду. Подобно тому, как если вы выращите рыбу из воды, она все равно останется рыбой, но будет вести себя совсем по-другому”.

С помощью этого метода исследовательская группа нашла доказательства того, что HsTSPO1 функционирует как фермент. Они обнаружили, что HsTSPO1 расщепляет протопорфирин IX – соединение, содержащееся в богатых кислородом эритроцитах – создавая новый продукт, который ученые назвали билиндигином. Этот продукт помогает контролировать уровень “активных форм кислорода” (АФК) в нашем организме – соединений, которые, если их не регулировать, могут привести к воспалению и гибели клеток.

Это открытие позволяет предположить, что когда валиум и другие бензодиазепины связываются с HsTSPO1, они подавляют способность белка регулировать уровень активных форм кислорода в наших клетках. Это может помочь объяснить, почему такие препараты со временем вызывают побочные эффекты, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять, играют ли эти молекулярные механизмы роль в возникновении неблагоприятных побочных эффектов.

“Активность фермента, которую мы обнаружили у HsTSPO1, снижает как выработку, так и нейтрализацию активных форм кислорода”, – говорит Хендриксон. “Это открытие дает основание для новых подходов к разработке лекарств”.

Новое понимание функции HsTSPO1 может помочь фармацевтическим компаниям разработать улучшенные бензодиазепины.

Кроме того, из-за его недавно обнаруженной роли в регуляции активных форм кислорода, исследователи говорят, что HsTSPO1 может служить перспективной лекарственной целью для мониторинга и лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, а также других заболеваний, связанных с воспалением, которые имеют отношение к HsTSPO1. К ним относятся некоторые виды рака, артрит и рассеянный склероз.

“Бензодиазепины по-прежнему широко используются для лечения тревожности, бессонницы, судорог и других заболеваний. Теперь, когда у нас есть понимание того, как работает HsTSPO1, мы потенциально можем создать более совершенные препараты с меньшим количеством побочных эффектов”, – говорит Го. “Но в более широком смысле наши знания об этом белке могут иметь значительные последствия для разработки новых методов лечения пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями”.

Подпишитесь на сайт Психолог в интернете
в Telegram или ВКонтакте.
Помощь психолога