Аналог ЛСД имеет потенциал для лечения шизофрении

Исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе разработали новый препарат, стимулирующий нейропластичность и тесно связанный с ЛСД, который обладает терапевтическим эффектом психоделика при сниженном галлюциногенном потенциале.

Исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, подчеркивает потенциал нового препарата в качестве средства лечения таких заболеваний, как шизофрения, при которых психоделики не назначаются из соображений безопасности. Соединение также может быть полезно для лечения других нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся синаптической потерей и атрофией головного мозга.

Чтобы создать препарат, получивший название JRT, исследователи зеркально изменили положение всего двух атомов в молекулярной структуре ЛСД.

Химическое изменение снизило галлюциногенный потенциал JRT, сохранив при этом его нейротерапевтические свойства, включая способность стимулировать рост нейронов и восстанавливать поврежденные нейронные связи, которые часто наблюдаются в мозге людей с нейропсихиатрическими и нейродегенеративными заболеваниями.

“По сути, то, что мы здесь сделали, – это заменили один атом другим”, – говорит автор-корреспондент Дэвид Э. Олсон, директор Института психоделиков и нейротерапии и профессор химии, биохимии и молекулярной медицины в Калифорнийском университете в Дэвисе. “Просто переставив два атома в ЛСД, мы значительно улучшили профиль избирательности JRT и снизили его галлюциногенный потенциал”.

JRT продемонстрировал мощные нейропластические эффекты и улучшил у мышей показатели, связанные с негативными и когнитивными симптомами шизофрении, не усугубляя поведение и экспрессию генов, связанных с психозом.

“Никто на самом деле не хочет давать галлюциногенную молекулу вроде ЛСД пациенту с шизофренией”, – говорит Олсон, который также является соучредителем и директором по инновациям компании Delix Therapeutics, которая стремится вывести на рынок нейропластогены.

“Разработка JRT подчеркивает, что мы можем использовать психоделики, такие как ЛСД, в качестве отправной точки для создания более эффективных лекарств. Возможно, нам удастся создать лекарства, которые можно будет использовать с группами пациентов, которым употребление психоделиков запрещено”.

Тестирование потенциала JRT

Олсон говорит, что его команде потребовалось почти пять лет, чтобы завершить 12-ступенчатый процесс синтеза для получения JRT. Молекула была названа в честь Джереми Р. Така, бывшего аспиранта лаборатории Олсона, который первым ее синтезировал и является соавтором исследования вместе с Ли Э. Данлэпом, еще одним бывшим аспирантом лаборатории Олсона.

После успешного синтеза JRT исследователи провели серию проб на клетках и мышах, которые продемонстрировали нейропластические эффекты препарата и улучшенный профиль безопасности по сравнению с ЛСД.

Основные выводы:

• JRT и ЛСД имеют одинаковую молекулярную массу и общую форму, но отличаются фармакологическими свойствами.
• JRT обладает высокой эффективностью и селективностью в связывании с серотониновыми рецепторами, в частности с рецепторами 5-HT2A, активация которых способствует росту нейронов коры головного мозга.
• JRT способствует повышению нейропластичности, или росту межклеточных связей в головном мозге, что приводит к увеличению плотности дендритных отростков на 46% и увеличению плотности синапсов в префронтальной коре на 18%.
• JRT не вызывает галлюциногенного поведения, которое обычно наблюдается у мышей, получающих дозу ЛСД.
• JRT не способствует экспрессии генов, связанных с шизофренией. Такая экспрессия генов обычно усиливается при употреблении ЛСД.
• JRT оказывает выраженный антидепрессивный эффект, при этом он примерно в 100 раз сильнее, чем , современный быстродействующий антидепрессант кетамин.
• JRT способствует когнитивной гибкости, успешно устраняя проблемы с обратимым обучением, которые связаны с шизофренией.

“JRT обладает чрезвычайно высоким терапевтическим потенциалом. Прямо сейчас мы тестируем его на других моделях заболеваний, совершенствуем его синтез и создаем новые аналоги JRT, которые могут оказаться еще лучше”, – говорит Олсон.

Более эффективное лечение шизофрении

Олсон подчеркивает потенциал JRT для лечения негативных и когнитивных симптомов шизофрении, поскольку большинство современных методов терапии оказывают ограниченное воздействие на ангедонию (неспособность испытывать удовольствие) и когнитивные функции. Единственным исключением является клозапин, но у него есть побочные эффекты, и он не является препаратом первой линии для людей с тяжелой формой шизофрении.

Олсон и его команда в настоящее время тестируют потенциал JRT для лечения других нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний.