Как агонисты GLP-1 влияют на экспрессию генов?

GLP-1 завоевали репутацию “чудо-лекарств”. Сначала эти препараты стали известны своей способностью улучшать высвобождение инсулина и лечить диабет, а позже было обнаружено, что они способствуют снижению веса и улучшают состояние сердечно-сосудистой системы. В дополнение к этим удивительным дополнительным преимуществам препараты GLP-1 способны улучшать состояние бета-клеток поджелудочной железы. Но как именно они это делают?

Ученые из Института биологических исследований Солка изучают механизмы, лежащие в основе того, как препараты на основе глюкагоноподобного пептида-1 повышают жизнеспособность и стрессоустойчивость бета-клеток поджелудочной железы. Поскольку адаптация клеточных функций происходит за счет изменений в экспрессии генов, команда ученых провела скрининг регуляторных белков, которые могут “включать” полезные генные программы при длительном применении GLP-1.

Они идентифицировали белок под названием Med14 – часть более крупного белкового комплекса под названием Mediator, – который обеспечивает зависимые от GLP-1 изменения в экспрессии генов, что приводит к улучшению состояния поджелудочной железы.

Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Широкие благотворные терапевтические возможности препаратов GLP-1 при диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях и ожирении вызвали волну интереснейших научных исследований на механистическом уровне. Нам остается только гадать: “Как GLP-1 вызывает такие эффекты?” – говорит старший автор доктор медицины Марк Монтмини, биохимик, физиолог и заслуженный профессор Института биологических исследований Солка.

“Мы смогли выделить белок Med14, активация которого после приема GLP-1 помогает перепрограммировать экспрессию гена бета-клеток поджелудочной железы, улучшая жизнеспособность клеток и выработку инсулина”.

Что такое препараты GLP-1?

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, которые часто называют просто “препаратами GLP-1”, имитируют действие гормона, который естественным образом вырабатывается в нашем организме. Этот гормон, называемый глюкагоноподобным пептидом-1, помогает регулировать уровень сахара в крови, стимулируя секрецию инсулина. Для этого он связывается с соответствующими рецепторами GLP-1 на бета-клетках поджелудочной железы, которые затем вырабатывают и высвобождают инсулин в организм.

Но препараты GLP-1 существенно отличаются от своих натуральных аналогов: в отличие от человеческих гормонов GLP-1, которые быстро появляются и исчезают во время приема пищи, искусственные агонисты рецепторов GLP-1 могут сохраняться в организме гораздо дольше.

Исследователи из Института биологических исследований Солка предполагают, что это длительное воздействие может объяснить некоторые «чудодейственные» свойства препаратов. Но что именно на молекулярном уровне делают препараты GLP-1, когда они остаются в организме? И как их длительное действие приводит к таким эффектам, как снижение риска инсульта или улучшение состояния при остеоартрозе?

“Тот факт, что эти препараты, основанные на наших гормонах, стабильны, по-видимому, важен для долгосрочных эффектов, которые мы наблюдаем в бета-клетках поджелудочной железы и других тканях”, – говорит доктор Сэм Ван де Вельде, штатный научный сотрудник лаборатории Монтмини. “Чтобы понять, как возникают эти долгосрочные эффекты, нам необходимо изучать эти препараты в течение более длительного периода времени – и именно это мы и сделали”.

Как препараты GLP-1 влияют на здоровье поджелудочной железы?

Когда гормон GLP-1 попадает в бета-клетки поджелудочной железы, запускается цепочка сигналов, белков и изменений в экспрессии генов, которые приводят к секреции инсулина, и она очень хорошо изучена. С другой стороны, механизмы и изменения, связанные с длительным применением GLP-1, изучены недостаточно.

Итак, исследователи приступили к молекулярному исследованию бета-клеток поджелудочной железы. Команда надеялась обнаружить белок (или белки), который после активации GLP-1 претерпевает особую химическую модификацию, называемую фосфорилированием. И это именно то, что они обнаружили в Med14.

Med14 – это субъединица мультибелкового комплекса, называемого Медиатором, который является хорошо изученным общим регулятором экспрессии генов во всем геноме. Чтобы выяснить, является ли Med14 связующим звеном между препаратами GLP-1 и конечными изменениями в экспрессии генов и поведении бета-клеток поджелудочной железы, исследователи решили мутировать Med14, сделав белок устойчивым к фосфорилированию.

Паттерны экспрессии генов, связанные с длительным воздействием препарата GLP-1, исчезли в линии бета-клеток поджелудочной железы с мутацией Med14 и в бета-клетках мышиной модели с мутацией Med14. При работающем Med14 активировались полезные генные программы, которые значительно повышали способность бета-субъединиц поджелудочной железы к росту и лучшему функционированию в среде, богатой сахаром, после приема пищи.

Как еще препараты GLP-1 могут влиять на организм?

Ни один из экспериментов, проведенных командой Института биологических исследований Солка, не проводился на людях, однако их актуальность сохраняется. Например, известно, что некоторые гены, регулируемые фосфорилированием Med14, связаны с предрасположенностью людей к сахарному диабету 2 типа.

“Наши результаты неожиданно показали, что фосфорилирование лишь небольшой части белка Med14 играет важную роль в реакции на препараты GLP-1, а также в метаболической реакции на гормоны в целом”, – говорит доктор Рубен Шоу, профессор и заведующий кафедрой Уильяма Р. Броуди в Институте биологических исследований Солка, а также директор Онкологического центра Солка, входящего в состав Национального института рака.

“Теперь предстоит ответить на множество возникших вопросов: от подтверждения наших выводов на тканях человека до выяснения того, играет ли Med14 аналогичную роль в других клетках и органах”.

Команде особенно интересно узнать о последствиях длительного воздействия GLP-1 на бета-клетки поджелудочной железы. Одна из молекул-посредников между GLP-1 и Med14, называемая cAMP, широко используется во многих других ситуациях, не связанных с GLP-1. Учитывая это, могут ли другие лекарства или гормоны активировать генетические программы, подобно GLP-1? А что происходит в других тканях с интенсивным обменом веществ, таких как жир?

Вопросы о так называемом “чудо-лекарстве” продолжают возникать, и ученые из Института биологических исследований Солка с энтузиазмом работают над их решением.

Подпишитесь на сайт Психолог в интернете
в Telegram, ВКонтакте или в MAX
Помощь психолога