Обратный инжиниринг антидепрессивных эффектов кетамина

Исследователи из Медицинского колледжа Вейла Корнелла провели обратный инжиниринг антидепрессивного эффекта кетамина, чтобы найти потенциально новые стратегии лечения депрессии. Несмотря на то, что существует множество эффективных методов лечения депрессии, они помогают не всем пациентам.

Примерно трети пациентов приходится сменить несколько лекарств, прежде чем они наконец почувствуют облегчение, а еще у одной трети наблюдается резистентная к лечению депрессия. Анестетик кетамин может быстро облегчить состояние некоторых пациентов с резистентной к лечению депрессией, но эффект часто оказывается кратковременным.

У некоторых пациентов кетамин также вызывает серьезные побочные эффекты, в том числе изменение частоты сердечных сокращений или артериального давления, ощущение отстраненности от собственных мыслей или от самого себя, а также привыкание.

“Нам действительно нужны новые методы лечения”, – говорит доктор Конор Листон, профессор психиатрии в Медицинском колледже Вейла Корнелла и профессор нейробиологии в Научно-исследовательском институте мозга и психики. “Понимая, как действует кетамин, мы надеялись найти новые способы быстрого достижения аналогичного антидепрессивного эффекта без некоторых побочных эффектов”.

Определение механизма первоначального положительного эффекта от применения кетамина

Предыдущие исследования показали, что препараты, блокирующие опиоидные рецепторы в головном мозге, препятствуют антидепрессивному действию кетамина, что свидетельствует о том, что эти рецепторы играют определенную роль в его активности. Поэтому доктор Листон объединил усилия с доктором Джошуа Левитцем, профессором биохимии и биофизики Медицинского колледжа Вейля Корнелла, чтобы точно определить, какие именно рецепторы играют ключевую роль.

В исследовании, опубликованном в журнале Клетка (Cell), они показывают, что кетамин воздействует на определённую подгруппу опиоидных рецепторов в специализированных клетках мозга, называемых интернейронами, в префронтальной коре – области мозга, играющей центральную роль в эмоциях, внимании и поведении.

По словам доктора Левитца, интернейроны выступают в роли главного регулятора активности клеток в этой области мозга. Но чрезмерный стресс приводит к тому, что эти клетки становятся гиперактивными и чрезмерно подавляют общую активность клеток мозга в префронтальной коре, способствуя развитию депрессии.

Кетамин может обратить этот эффект вспять, стимулируя опиоидные рецепторы и подавляя активность интернейронов.

Кетамин воздействует на опиоидные рецепторы, ослабляя торможение интернейронов и реактивируя клетки префронтальной коры на очень короткий период времени – возможно, всего на 15–20 минут”, – говорит доктор Левиц, который также является профессором биохимии в психиатрии Медицинского колледжа Вейля Корнелла. “Этого, по-видимому, достаточно, чтобы запустить всю программу пробуждения коры головного мозга”.

Команда исследователей также продемонстрировала, что может воспроизвести антидепрессивный эффект кетамина у мышей, комбинируя небольшие дозы трех препаратов, воздействующих на один и тот же сигнальный путь, что может стать эффективной альтернативой кетамину с меньшим количеством побочных эффектов.

“Эта синергетическая стратегия может привести к быстрому антидепрессивному эффекту при гораздо меньших дозах каждого препарата”, – говорит доктор Листон, который также является психиатром в Пресвитерианской больнице Нью-Йорка. “Избегая высоких доз, мы можем предотвратить побочные эффекты”.

Для поддержания антидепрессивного эффекта требуется множество сигналов в клетках головного мозга

Второе исследование, проведенное совместно лабораториями доктора Левица и доктора Фрэнсиса Ли, заведующего кафедрой психиатрии, и доктора медицины Джека Д. Бархаса, профессора психиатрии в Медицинском колледже Вейла Корнелла, позволило по-новому взглянуть на долгосрочные антидепрессивные эффекты кетамина.

Исследование, опубликованное в журнале Научные достижения (Science Advances), подтвердило на доклинической модели, что взаимодействие рецептора TrkB с рецептором mGluR5 в клетках мозга необходимо для поддержания антидепрессивного эффекта кетамина. Это исследование стало продолжением предыдущих работ команды ученых, посвященных изучению клеток и тканей.

“Всегда было известно, что кетамин воздействует на различные рецепторы, называемые NMDA-рецепторами, в головном мозге”, – говорит доктор Ли, который также является главным психиатром Пресвитерианской больницы Нью-Йорка.

“Обнаружение того, что рецепторы mGluR5 участвуют в антидепрессивном эффекте кетамина, является новым открытием”.

Предыдущие исследования показали, что кетамин и другие антидепрессанты вызывают высвобождение нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) – белка, который способствует выживанию, росту и функционированию клеток головного мозга.

Углубляясь в механизм, с помощью которого он оказывает свое действие, команда ученых показала, что BDNF стимулирует рецептор тирозинкиназы TrkB и способствует взаимодействию с рецептором mGluR5, которое укрепляет связи и улучшает коммуникацию между клетками мозга.

Это взаимодействие также приводит к удалению некоторых рецепторов mGluR5 с клеточной мембраны. Таким образом предотвращается чрезмерное взаимодействие между клетками, которое может привести к ослаблению синапсов.

“Препараты, стимулирующие эти взаимодействия, укрепляют все нейронные связи, которые были ослаблены во время депрессии, что способствует первоначальному и долгосрочному эффекту антидепрессантов”, – говорит доктор Левитц. “Это одновременно укрепляет нейронные связи и исключает возможность их ослабления”.

Внедрение полученных результатов в клиническую практику

Доктор Листон и его коллеги готовятся к клиническим испытаниям, цель которых — выяснить, может ли сочетание малых доз существующих препаратов, безопасность и эффективность которых на людях уже доказана, вызвать у пациентов антидепрессивный эффект, наблюдавшийся в ходе исследования, опубликованного в журнале Клетка.

“Если это правда, то мы сможем быстрее внедрить эти новые методы лечения для пациентов”, – говорит доктор Листон.

Доктор Ли и доктор Левиц продолжают изучать, может ли сочетание низких доз существующих препаратов, воздействующих на рецепторы mGluR5, с низкими дозами кетамина также обеспечить длительный антидепрессивный эффект с меньшим количеством побочных эффектов, с целью в конечном итоге начать клиническое испытание. По словам доктора Ли, быстрое внедрение их результатов стало возможным благодаря междисциплинарному опыту команд в области клинической психиатрии, молекулярной сигнализации и биохимии.

В целом, стремление лучше понять существующие лекарственные препараты поможет повысить эффективность их применения и позволит врачам разрабатывать научно обоснованные комбинации лекарств, а не действовать методом проб и ошибок.

“Эти два исследования в совокупности меняют наше представление о том, как кетамин действует на наших пациентов”, – говорит доктор Ли. “Они показывают пациентам, что мы продвигаемся к инновационным методам лечения, и помогают им понять, какое лечение они получают”.