Как стресс помогает опухолям избегать иммунного ответа

Согласно исследованию, проведенному учеными из Медицинского колледжа Вейла Корнелла, хронический психологический стресс может помочь опухолям избежать иммунного ответа благодаря цепочке молекулярных процессов, в которых участвуют кишечные бактерии и вирусы внутри этих бактерий. Полученные результаты открывают новый уровень понимания биологии рака, а также потенциальные терапевтические возможности.

В ходе доклинического исследования, результаты которого опубликованы в журнале Раковая клетка (Cancer Cell), ученые обнаружили, что из-за хронического стресса некоторые кишечные бактерии покидают кишечник и мигрируют в опухоли. Вирусы, содержащиеся в этих бактериях, стимулируют клетки, называемые опухоль-ассоциированными фибробластами, вырабатывать большое количество гормонов стресса, которые, в свою очередь, подавляют местный противоопухолевый иммунитет. Исследователи обнаружили доказательства существования этого механизма защиты опухолей на мышиных моделях рака и в образцах раковых клеток человека.

И они показали, что его можно нейтрализовать, заблокировав ключевой рецептор на поверхности опухоль-ассоциированных фибробластов.

“Онкологические больные, как правило, постоянно испытывают высокий уровень стресса. Однако до сих пор неясно, как нарушение микробиоты кишечника, вызванное хроническим стрессом, влияет на реакцию иммунной системы на рак”, – говорит доктор Мелоди Цзэн, доцент кафедры иммунологии в педиатрии и член Института детского здоровья и Онкологического центра при Медицинском колледже Вейл-Корнелл. “Наши результаты открывают множество новых направлений исследований, в том числе для разработки новых методов лечения и прогностических тестов для онкологических больных”.

В начале исследования ученые на мышиных моделях и образцах опухолей человека обнаружили доказательства того, что хронический стресс ослабляет местный противоопухолевый иммунитет, повышая уровень глюкокортикоидных гормонов стресса. Любопытно, что, хотя у млекопитающих гормоны стресса вырабатываются в основном в надпочечниках, расположенных над почками, в этих экспериментах источником гормонов стресса были сами опухоли – их уровень внутри опухолей был выше, чем в прилегающих тканях.

Ученые также заметили, что этот стрессовый эффект значительно ослабевал у мышей, выращенных в стерильных условиях, или у животных, которым давали антибиотики широкого спектра действия для уничтожения кишечных бактерий. Это позволяет предположить, что для этого эффекта каким-то образом требуется наличие бактерий.

В конечном счете, исследователи обнаружили длинную и удивительную цепочку событий, лежащих в основе этого эффекта: во-первых, хронический стресс запускает обычную выработку гормонов стресса надпочечниками, что повышает уровень глюкокортикоидов в кишечнике, активируя глюкокортикоидные рецепторы в клетках слизистой оболочки кишечника. Это ослабляет слизистую оболочку кишечника, позволяя определенным кишечным бактериям проникать в кровоток, а затем в другие ткани, включая опухоли, если они есть.

В разработанных исследователями мышиных моделях, в процессе миграции бактерий из кишечника в опухоль преобладал вид Enterococcus gallinarum (Eg).

Бактериальные клетки могут содержать небольшие вирусы, называемые бактериофагами, и команда обнаружила доказательства того, что они часто высвобождаются из E. gallinarum внутри опухолей. Затем ДНК бактериофагов активирует ДНК-чувствительный рецептор, называемый TLR9, на опухоль-ассоциированных фибробластах. Активация TLR9 в фибробластах приводит к тому, что клетки начинают вырабатывать гормоны стресса, которые подавляют ту часть иммунной системы, которая зависит от В-клеток, вырабатывающих антитела, – обычно это важная составляющая противоопухолевого иммунитета.

Исследовательская группа обнаружила доказательства этого процесса в образцах опухолей толстой кишки человека: было установлено, что кишечная бактерия Klebsiella pneumoniae, содержащая фаги и выделенная из опухолей толстой кишки человека, значительно ускоряет рост опухолей у мышей. Анализ геномных данных микроорганизмов, обнаруженных в образцах опухолей головного мозга человека, показал наличие другой кишечной бактерии, Enterococcus faecium, а также связанных с ней бактериофагов.

“Я бы не удивился, если бы увидел, что в этом процессе участвуют несколько видов кишечных бактерий, особенно те, которые лучше адаптируются к тканевой среде за пределами кишечника”, – говорит Цзэн.

Исследователи продемонстрировали, что они могут предотвратить этот каскад подавления иммунитета в мышиных моделях с помощью соединения, блокирующего передачу сигналов TLR9, или даже путем введения антибиотика в опухоли для уничтожения бактерий, а них обитающих.

Цзен говорит, что ее команда в настоящее время изучает, какой терапевтический подход, вероятно, лучше всего справится с этим процессом.

Также их интересует вопрос – может ли обнаружение бактериофагов в опухолях иметь прогностическое значение.

“Эти результаты также подчеркивают важность борьбы со стрессом при онкологических заболеваниях и поднимают вопросы о существующих терапевтических подходах, которые иногда включают назначение пациентам глюкокортикоидов”, – говорит Башир.

Подпишитесь на сайт Психолог в интернете
в Telegram, ВКонтакте или в MAX
Помощь психолога